作者 山西医科大学第二医院 姜鸿南 乳腺癌已成为危害我国女性健康第一位的恶性肿瘤，2019年国家恶性肿瘤的发病率数据显示，乳腺癌粗发病率为45.29/10万。我国乳腺癌发病年龄不同于西方国家，我国女性的发病高峰主要集中在48-50岁，这意味着有更多年轻女性受到乳腺癌的威胁。乳腺癌主要的相关因素是雌激素水平，约70%的患者乳腺癌细胞表达雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR），这也决定了约3/4的患者需要内分泌治疗。 回溯乳腺癌的内分泌治疗，20世纪70年代，三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑，20世纪90年代，第三代芳香化酶抑制剂（AI）的问世带领乳腺癌内分泌治疗进入了新的时代，在绝经后乳腺癌患者的治疗中，AI展现了明显的优势。因此，卵巢功能抑制剂（OFS）联合AI开始了在绝经前及转移性乳腺癌治疗中的探索。 风起云涌，希望出现
19世纪末，苏格兰外科医师 DR Beatson在《柳叶刀》（The lancet）杂志首次报道了外科双侧卵巢切除术用于治疗绝经前、转移性晚期乳腺癌，获得了30%的缓解率。随后放疗技术的出现，将放疗用于卵巢去势，被乳腺专业医师采用了半个世纪余，但盆腔放射治疗可能发生远期放疗不良反应。
手术或放疗去势的共同特点是患者将永久丧失卵巢功能，这意味着年轻女性在治疗乳腺癌的同时，也丧失了生育能力，因此，手术和放疗去势尽管在临床较容易实施，且费用较低，但因为明显的缺点，其应用越来越受到质疑。随着科技水平及相关学科的发展，乳腺癌与雌激素的相关性研究探索，专家学者尝试通过控制雌激素水平来治疗乳腺癌，为患者带来了新的希望，这也是乳腺癌内分泌治疗非常重要的一步。
云深不知处，不断探索
针对卵巢激素的研究逐渐明朗，研究发现卵巢雌激素的产生受下丘脑-垂体-卵巢轴的控制，促黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物或激动剂通过与垂体的LHRH受体结合，作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，发挥其生物学活性。
随着对乳腺癌内分泌治疗的不断探索，如何最大化内分泌治疗的疗效成为了专家学者努力的方向，因此，一系列诸如OFS和化疗的对比、和三苯氧胺的对比，以及OFS联合三苯氧胺的疗效观察研究得以开展。国际乳腺癌研究组（IBCSG）开展了ZEBRA试验，意在比较药物卵巢去势与化疗的疗效，这项大型前瞻性随机临床试验共纳入15个国家102个中心1640例患者，入选标准为术后、围绝经期、淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，且年龄在50岁以下，随机分为戈舍瑞林组（n=817）和化疗组（n=823）。在中位随访6年时分析发现，ER阳性（74％）患者中，戈舍瑞林组与化疗组具有相似的无病生存（DFS）和总生存（OS）率。在ER阴性（19％）患者中，戈舍瑞林组的DFS和OS率低于化疗组，提示戈舍瑞林诱导2年卵巢去势的疗效等同于常规化疗。由此可见，围绝经期、ER阳性、淋巴结阳性的患者采用内分泌药物去势可能是常规化疗的有效替代方案。
INT-0101（E5188）试验比较了使用戈舍瑞林5年联合Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬（TAM）5年、戈舍瑞林5年及不用内分泌治疗的疗效，研究共纳入1504例ER阳性、淋巴结阳性的乳腺癌患者，辅助化疗方案为环磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶联合化疗6个周期，中位随访9.6年。结果显示，戈舍瑞林联合TAM组在减少复发方面HR=0.73（P＜0.01），戈舍瑞林组较不用内分泌治疗组未显示出明显优势（HR=0.93，P=0.25），3组间OS无显著性差异。但是，这项研究的一大缺陷是未设立TAM治疗组。
上世纪90年代AI类药物在绝经后女性乳腺癌治疗中显示了独特的优势，因此，ABCSG-12试验应运而生，这项比较药物性卵巢功能抑制（戈舍瑞林）联合Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗HR阳性绝经前早期乳腺癌的Ⅲ期研究，将1801例HR阳性绝经前乳腺癌患者随机分为戈舍瑞林+TAM组、戈舍瑞林+TAM+唑来膦酸组、戈舍瑞林+AI组和戈舍瑞林+AI+唑来膦酸组，治疗时间为3年。主要和次要研究终点分别是DFS和OS，探索性研究终点是无骨转移生存和安全性。2008年公布的中位随访60个月试验结果显示，戈舍瑞林+TAM组与戈舍瑞林+AI组的DFS无显著性差异（P=0.59）。分析原因，该研究入组多为肿瘤负荷较小、未化疗的患者，因此，对HR阳性、绝经前早期乳腺癌，卵巢抑制联合TAM或AI的疗效究竟如何，可能需要更大型的研究——卵巢功能抑制试验（SOFT研究，3000例）和TAM与依西美坦研究（TEXT研究，1845例）的结果来进行验证。
拨开迷雾，柳暗花明又一村
2017年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布的SOFT研究8年随访结果证实，OFS+TAM/AI可显著改善绝经前激素受体阳性早期乳腺癌整体人群的DFS期，改写了之前整体人群结果为阴性的结论和认知。
研究提示，联合OFS治疗在绝经前低中高危乳腺癌患者中全线获益，OFS+AI显著优于OFS+TAM，且患者耐受性良好。从中位8年的随访结果来看，SOFT研究证实了联合OFS治疗在绝经前女性乳腺癌患者中的价值，颠覆了既往SOFT研究5年随访和ZIPP研究结果，证实在绝经前乳腺癌患者中联合OFS可减少复发并改善总生存。在SOFT&TEXT联合分析中，经过9年中位随访，结果显示，相较于OFS+TAM，OFS+AI可持续减少复发风险，尽管未看到总生存获益。
总结
雌激素是女性生理激素，维持正常生理功能的同时，也存在相关疾病风险，无论是通过手术、放疗或药物去势，减少雌激素的产生，必然带来一定的副反应。但是，长期随诊显示，针对乳腺癌的治疗，其获益大于因治疗带来的副反应。基于目前的研究，更多的临床医师针对中高危乳腺癌患者，使用OFS联合TAM或AI治疗，以期给更多的乳腺癌患者带来更好的生存。
编辑整理 | 中国医学论坛报 云泊
审批编号：CN-43836
有效日期至：2021-2-3
